В июле 1664 г. у С. вышла размолвка с Москвой. В ответ на многократные настояния из Москвы о необходимости совместных или согласных действий запорожцев с гетманом Иваном Брюховецким С. написал царю, что он гетману не верит и действовать с ним заодно не желает; в этом отказе остался он непреклонен и после разговора с посланным к нему доверенным царя Репниным. Упорство это объясняется отчасти чисто личными счетами С. о Брюховецким, более же тем, что С., ценивший выше всего вольности запорожского войска и независимость собственных действий, не мог быть доволен слишком большою предупредительностью гетмана к Москве. С кем бы ни воевал С. и с кем бы ни был в союзе, он ревниво оберегал свою самостоятельность, в то время как Брюховецкий за посулу боярского сана бил челом царю всеми украинскими городами и пошлинами с них в цареву казну — вплоть до согласия на московских воевод по главным местам Малороссии. Когда Брюховецкий, изменив Москве, стал сноситься с Петром Дорошенком, желавшим отдать Украйну под руку крымскому хану, С. остался верен московскому царю и в 1667 г. по собственному почину пошел на крымских татар, союзников Дорошенка. Хан, в это время воевавший с Яном Собеским, поспешно заключил с последним перемирие и обратился против С. Под Перекопом произошел бой, завершившийся разгромом крымцев. Более недели опустошали запорожцы татарские села и в Сечь возвратились с огромной добычей. От царя за это дело С. получил похвальный лист.

В 1668 г. С. оказывается уже против Москвы и в союзе с Дорошенком. Достоверно известно, что в это время он не был кошевым и жил в Слободской Украйне, где состоял полковником в Змиеве и заведывал казанами слобод Мерефы и Печенегов. Что именно вооружило С. против Москвы, несправедливости ли московских воевод и бояр на Украйне или какие-либо личные счеты, — остается невыясненным, но не подлежит сомнению, что уже в январе 1668 г. он сносился с Дорошенком. 10 марта этого года Змиев в челе о С. поднял бунт на защиту казацких прав. 11 марта С. был уже под Харьковом в надежде, что и этот город присоедивится к восстанию, но ошибся в расчетах и пред ратью князя Григория Ромодановского отступил за Днепр к Дорошенку, по пути разоряя и грабя слободы. У Дорошенка, судя по отрывочным известиям источников, С. оставался недолго, уже осенью того же года возвратившись в Сечь. Там он собрал войско и ходил на украинские города против воевод и бояр. "Приходил же он, — говорится в Актах южной и западной России, — и соединился с городами, в которых живут казаки, не для чего иного, как для того, чтобы воеводы над нашими (украинскими) людьми не были, и вместо них, по старому украинскому обычаю, поставлены были полковники, сотники и войты". Он бился с царскими воеводами под Ахтыркой и под Торговицей. Описывая этот поход, упомянутые Акты заключают: "А о том он весьма печален, что от царского величества отступил; а бусурманам он не присягал". В силу ли этой печали или по другим причинам, но поход на воевод он остановил и в согласии с Дорошенком той же осенью пошел воевать крымских татар. Об этом походе, обильном побитыми татарами и освобожденными русскими полоняниками, говорят не менее четырех разных источников, в том числе послание Дорошенка: "Сие вам ведомо чиним, что, услыша о низового войска желательстве громить татарские улусы, мы послали несколько тысяч городового войска с пушками и с добрым вождем, паном Иваном Сирком, татарскую землю воевать", и донесение царских посланцев: "Гетман Дорошенко послал Сирка в Крым, чтобы учинить в Крыму поиск и замешанину".

Начало 1669 г. С. провел в походе против Суховиенка и крымского хана Батырчи, которым под местечком Ольховцем нанес решительное поражение: Суховиенко ушел из битвы сам-пят. В последовавшей затем смуте на Украйне в связи с избранием в гетманы Демьяна Многогрешного С. вместе с запорожцами объявил себя против последнего и в союзе с Дорошенком настаивал на избрании другого гетмана, Юрия Хмельницкого. Затея их ввиду решительных действий Москвы успеха не имела.

Год спустя С. на короткое время меняет свои поиитические симпатии. Избранный в кошевые, он снова становится сторонником Москвы, что подтверждает и делом. Сохранилась его отписка от 18 июля 1670 г. к воеводе Белгорода, князю Григорию Ромодановскому, что он "Божиею милостью и счастьем царского пресветлого величества" ходил под турецкий город Очаков, где взял много добычи, а город сжег. Это известие, подтверждаемое и Актами южной и западной России, не поддежит сомнению, но не подлежит сомнению и то, что в том же июле 1670 г. С. опять изменяет царю. Когда сторонники Москвы Демьян Многогрешный, Юрий Хмельницкий и союзники их Калга-султан и др. с громадным войском загнали Дорошенка в ловушку под Стеблевым, окружили и стеснили его, так что ему доводилось очень плохо, — неожиданную помощь оказад гетману не кто иной как С. Стремительным рукопашным боем он принулил к бегству сначала татар, потом людей Юрия Хмельницкого, которого пленил, и выручил Дорошенка. Еще полгода спустя С. стоит уже ни за царя, ни за Дорошенка, а за Польшу, от которой получил богатые подарки и ставленника которой в гетманы, Михаила Ханенко поддерживал против старого гетмана Дорошенка. Когда последний, проведав о претензиях Польши вручить гетманскую булаву Ханенку, пошел в союзе с татарским ханом на Украйну и стал чинить ей "большую шкоду", С. по зову Яна Собеского вышел против татар, перехватил их, уже разбитых поляками, на переправе через Буг, громил и топил их, а после боя принудил хана с остатками орды идти вместе с ним против Дорошенка. Последний отступил назад "с оскуделым и в запасах оголоделым войском", а С., "прихилив" к себе все Побужье, подступил к Кальнику, после осады взял его и затем расположился у Лодыжина. 25 октября он с запорожцами присягнул быть в вечном подданстве у польского короля и принял встречную присягу польских гетманов не отнимать у казаков стародавних вольностей.

Ближайшие после этого события месяцы С. провел в непрерывных походах против татар и Дорошенка: около Ильинцев разбил значительный татарский отряд, под Кальником — отряд Дорошенка, в начале 1672 г. в Волошской земле разорял села, на реке Куяльнике напал на крымского хана Нереддина и взял его в плен; отсюда он по зову поляков, обещавших запорожцам добрую плату, поспешил походом на украинские города, но в плате его обманули, что вызвало ропот запорожцев на С. за веру полякам и союз с ними и повело к решению вновь перейти под руку московского царя.

После падения Демьяна Многогрешного и ссылки его в Сибирь С. решил добиться малороссийского гетманства для себя лично. Этому решительно воспротивились правобережний гетман Петр Дорошенко, левобережные полковники во главе с Федором Жученком и особенно Москва, — первые по мотивам личного свойства, а последняя по недоверию к постоянству политических симпатий С. и ввиду его рьяной защиты казацких вольностей. 19 апреля 1762 г. С., по пути в Курск к боярину Γ. Γ. Ромодановскому, к которому ехал для переговоров о гетманстве, ехал без войска, всего с несколькими доверенными лицами, он был перехвачен Жученком, арестован, закован в железы и посажен в полтавскую тюрьму, оттуда отправлся в Москву, а из Москвы — в Сибирь, в Тобольск. Планы С. таким образом рушились. Вместо гетманства он получил ссылку. Последняя однако недолго длилась. За С. явилось три ходатая. Первый — запорожские казаки, написавшие письмо новому гетману Самойловичу, прося его "смиренно и покорственно... донести прошение к его царскому пресветлому величеству", чтобы С. был им возвращен "для лучшего промыслу над неприятелем", а затем посдавшие просьбу боярину Артамону Матвееву: "умилосердись яко отец над чады, чтобы милостивым твоим ходатайством... полевой наш вождь добрый и правитель, бусурманам страшный воин, Иван Сирко к нам был отпущен, для того что у нас второго такого полевого воина и бусурманам гонителя нет; бусурманы, слыша, что в войске запорожском Ивана Сирка, страшного Крыму промышленника и счастливого победителя, который их всегда поражал и побивал и христиан из неволи освобождал, нет, радуются и над нами промышляют". Другим ходатаем были поляки в лице своего посла Христофора Ковалевского, который просил в Москве о возвращении С. "на общую услугу" московского царя и польского короля против начавшего наседать с юга неприятеля, — турок, татар и Дорошенка. A третьим и самым убедительным ходатаем был сам неприятель, те события, которые к невыгоде русских и поляков стали громоздиться на юге после ссылки С. и приостановить которые было не под силу другим полковникам и воеводам. Действительно, весною этого 1762 г. громадные полчища турок вторглись в Подолию и грозили Киеву. В союзе с ними действовал и Дорошенко. Киевскому воеводе князю Юрию Трубецкому не управиться было с такими противниками. Нужна была запорожская вольница, а чтобы водительствовать ею — ну-жен был С. И Алексей Михаилович даровал С. свободу, хотя взял с него торжественную присягу, принесенную в царских палатах в присутствии Никона, освященного собора, ближних бояр и думных людей, — "служить его царевому величеству верно и ни на какие прелести не склоняться, и подущения никакого не слушать, и слов непристойных не вмещать". Но отпустили С. в сечь не сейчас: по проискам Самойловича он был задержан в Москве до первой половины лета 1673 г., — кстати и турки приостановили свое наcтупление. Только в июне этого года мы видим его опять в походах, прежде всего против татар: "взял взятьем и разорил крымский город Аслан и много людей в полон захватил", потом против турок, разгромившим Очаков. С низовьев Днепра он поднялся к украинским городам и стал преследовать татар, в союзе с турками действовавших против русских и поляков: "Татарское войско ныне в сборе есть..., а войною тех татар никуда не пропускает Серик с запорожскими казаками". Побывав походом в Крыму, в Волошской земле и за Бугом, сжегши город Тягин и опустошив Белогородчину, Сирко направился в Сечь.